人工智能在腎腫瘤影像中的應(yīng)用

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   作者:李健文,盧光明,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院/ 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科
  近年來隨著計(jì)算機(jī)硬件及軟件的快速發(fā)展,計(jì)算機(jī)的運(yùn)算能力得到了極大的提高,這使得沉寂了多年的人工智能(artificial intelligence,AI)再一次登上了舞臺(tái)。AI已在多個(gè)領(lǐng)域取得了突破和進(jìn)展,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也不例外。AI與醫(yī)學(xué)影像相結(jié)合是其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)方向之一,尤其是腫瘤影像領(lǐng)域。腎腫瘤是臨床常見的腫瘤病變之一,AI在腎腫瘤影像學(xué)診斷及治療中有巨大的價(jià)值和廣闊的應(yīng)用空間。
  1. AI在影像學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀
  AI是指研究開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門信息科學(xué)。當(dāng)前AI在醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在使用以深度學(xué)習(xí)為代表的方法對(duì)影像大數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘,搜索和提取相關(guān)信息,而影像組學(xué)則是此類工作模式的代表。
  AI在醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用可以概括為以下3個(gè)方面。① 疾病篩查檢出:使用AI的方法快速識(shí)別及檢出病灶,提高病變檢出效率,降低漏診率,減少放射科醫(yī)師尋找病灶所耗費(fèi)的時(shí)間;② 協(xié)助放射科醫(yī)師診斷:對(duì)病灶進(jìn)行分析,給放射科醫(yī)師提供額外的影像診斷信息,使醫(yī)師可以做出更為精確的臨床診斷;③ 提供具有附加價(jià)值的工作:AI可以輔助影像數(shù)據(jù)處理,如使用AI軟件進(jìn)行腫瘤邊界分割重建、病變體積測量等,輔助臨床和研究工作。
  AI在醫(yī)學(xué)影像中的研究和應(yīng)用已取得了一定的進(jìn)展,包括肺部病變、視網(wǎng)膜病變、骨骼病變及神經(jīng)系統(tǒng)病變等。其中AI在肺結(jié)節(jié)方面的研究和應(yīng)用進(jìn)展最為迅速,取得了大量成果,包括肺結(jié)節(jié)的檢出、分割和性質(zhì)判斷等。在其他腫瘤影像領(lǐng)域,AI也取得了不俗的研究成果,如Bahl等回顧性收集1 006例乳腺高危病灶,發(fā)現(xiàn)基于隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)建立的模型能有效預(yù)測乳腺高危病灶進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn),從而改善了高風(fēng)險(xiǎn)乳腺病灶患者的臨床管理。Chang等運(yùn)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)分析496例膠質(zhì)瘤(Ⅱ~Ⅳ級(jí))的MRI影像特征,建立預(yù)測模型,對(duì)腫瘤的異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突變情況進(jìn)行預(yù)測,在驗(yàn)證組中的準(zhǔn)確率達(dá)89.1%。
  2. AI在腎腫瘤影像學(xué)中的研究現(xiàn)狀
  盡管影像學(xué)檢查在腎腫瘤診斷和臨床管理中具有重要價(jià)值,但目前腎腫瘤臨床影像存在部分腎腫瘤良惡性鑒別困難、晚期腎細(xì)胞癌療效評(píng)價(jià)困難等問題。這些通過傳統(tǒng)影像學(xué)方法難以有效解決的問題雖然還未引起AI研究領(lǐng)域的足夠重視,但AI在腎腫瘤影像局部領(lǐng)域已有所應(yīng)用,包括鑒別診斷、機(jī)制研究及治療預(yù)后評(píng)價(jià)等。
  2.1 腎細(xì)胞癌與腎良性腫瘤的鑒別診斷
  目前,病理診斷是腎腫瘤確診的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管腎細(xì)胞癌在影像上具有較為明確的特征,如對(duì)比劑增強(qiáng)掃描時(shí)腎透明細(xì)胞癌快進(jìn)快出的強(qiáng)化特點(diǎn)和乳頭狀腎細(xì)胞癌在磁共振T2WI上的低信號(hào)表現(xiàn),但在日常臨床工作中,醫(yī)師憑借現(xiàn)有的影像檢查技術(shù)(包括CT和MRI檢查)常難以實(shí)現(xiàn)腎細(xì)胞癌與某些腎良性腫瘤的術(shù)前鑒別診斷,如乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤。此類良性腫瘤在大多數(shù)情況下只需保守治療或隨訪,因此實(shí)現(xiàn)腎細(xì)胞癌與腎良性腫瘤的術(shù)前準(zhǔn)確診斷尤其重要。
  Lee等回顧性收集39例乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤和41例腎透明細(xì)胞癌患者,通過在腹部CT增強(qiáng)圖像上提取腫瘤相關(guān)特征(包括hand crafted features和deep features)并結(jié)合這些特征形成深度特征自動(dòng)分類方法以區(qū)分腎透明細(xì)胞癌與乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤,準(zhǔn)確率達(dá)76.6%。Feng等嘗試通過深度學(xué)習(xí)的方法區(qū)分小(<4 cm)乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤與腎細(xì)胞癌,回顧性收集17例小乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤和41例小腎細(xì)胞癌患者,提取大量基于深度學(xué)習(xí)的特征,通過支持向量機(jī)遞歸特征消除(support vector machine with recursive feature elimination,SVM-RFE)和合成少數(shù)類過采樣技術(shù)(synthetic minority over sampling technique, SMOTE)等AI方法篩選紋理特征,并最終使用11個(gè)特征構(gòu)建模型,所建立模型的準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為93.9%、87.8%和100.0%。
  在臨床影像工作中,嗜酸細(xì)胞腺瘤常難以與腎細(xì)胞癌進(jìn)行有效鑒別。近年來一些研究也表明,傳統(tǒng)影像學(xué)方法鑒別腎細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞腺瘤的效能較低。AI的出現(xiàn)為這方面帶來了一定的突破。Yu等使用影像組學(xué)(支持向量機(jī)等)方法對(duì)腎細(xì)胞癌和嗜酸細(xì)胞腺瘤進(jìn)行紋理分析,發(fā)現(xiàn)峰度和偏度區(qū)分腎透明細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞腺瘤的效能最高,其受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.91和0.93,而直方圖特征中位數(shù)區(qū)分乳頭狀腎細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞腺瘤的效能最高,其AUC為0.99。
  綜上所述,對(duì)于困擾臨床決策的部分良性腫瘤(嗜酸細(xì)胞腺瘤、乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤等),AI能夠在傳統(tǒng)影像學(xué)的基礎(chǔ)上提高診斷效能,幫助實(shí)現(xiàn)腎良惡性腫瘤的準(zhǔn)確鑒別診斷,從而給臨床決策提供指導(dǎo)意見,改善相關(guān)患者的治療流程。
  2.2 腎細(xì)胞癌影像特征與基因、分子等的相關(guān)性
  基因、分子是影響惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素,對(duì)基因、分子的研究有助于了解腫瘤的病理生理,改善腫瘤的臨床診斷和治療。近年來的一些研究表明,腎透明細(xì)胞癌的基因突變狀態(tài)與腫瘤的影像特征存在一定的相關(guān)性,提示影像特征能夠預(yù)測腎透明細(xì)胞癌的基因狀態(tài)。最近的研究表明,在腎透明細(xì)胞癌中,除了VHL腫瘤抑制基因的失活突變外,BAP1、PBRM1、SETD2和KDM5C等基因在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也起著一定作用,且與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良等密切相關(guān)。
  影像基因組學(xué)能夠通過AI提取大量腫瘤影像特征,同時(shí)將影像特征與腫瘤的潛在基因突變狀態(tài)相關(guān)聯(lián),實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤基因突變狀態(tài)的治療前預(yù)測,同時(shí)為臨床靶向治療提供依據(jù)。Karlo等的研究發(fā)現(xiàn),VHL的突變與清晰的腫瘤邊界、結(jié)節(jié)樣的腫瘤強(qiáng)化和瘤內(nèi)血管的存在相關(guān),而KDM5C和BAP1的突變則與腎靜脈受侵相關(guān)。另外一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn),BAP1突變與不清晰的腫瘤邊界和存在鈣化相關(guān),MUC4突變則與腫瘤的外生性生長方式相關(guān)。
  Jamshidi等通過使用CT影像特征構(gòu)建一種基于影像基因組學(xué)的腎透明細(xì)胞癌多基因表達(dá)分子檢測的替代模型,從而實(shí)現(xiàn)了無創(chuàng)性地獨(dú)立預(yù)測患者的疾病相關(guān)存活率。盡管當(dāng)前的影像基因組學(xué)研究只是把某些宏觀上的影像特征與腎細(xì)胞癌的基因表達(dá)相關(guān)聯(lián),但是這預(yù)示著可以利用AI在提取影像高通量特征并對(duì)特征加以學(xué)習(xí),從而發(fā)現(xiàn)更多與腎細(xì)胞癌基因表達(dá)相關(guān)的特征,實(shí)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用影像預(yù)測腎細(xì)胞癌的基因表達(dá),實(shí)施腎細(xì)胞癌患者的個(gè)體化治療,達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。
  此外,相關(guān)研究表明,腫瘤血管生成在腎透明細(xì)胞癌的生長、增殖和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用。同時(shí),腫瘤血管生成還是腎透明細(xì)胞癌的重要預(yù)后影響因素,也是引導(dǎo)抗血管生成藥物發(fā)揮作用的因子。Yin等嘗試使用AI方法在PET/MRI上將腎透明細(xì)胞癌的影像組學(xué)特征與腫瘤血管生成關(guān)聯(lián)起來,通過對(duì)影像組學(xué)特征、腫瘤微血管密度(tumor microvascular density,MVD)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)進(jìn)行典型相關(guān)分析,發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與MVD具有明顯相關(guān)性,而從動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)提取的時(shí)空特征比從Dixon序列和FDG PET提取的紋理特征與MVD更具有相關(guān)性。因此,使用AI可以在一定程度上通過影像特征預(yù)測腎細(xì)胞癌的血管生成狀態(tài),為實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的個(gè)體化治療創(chuàng)造條件。
  2.3 腎細(xì)胞癌的療效評(píng)估
  對(duì)腎細(xì)胞癌的治療評(píng)價(jià)大致可以分為療效評(píng)估、治療手段評(píng)價(jià)和預(yù)后3個(gè)方面,而目前的影像應(yīng)用主要聚焦于晚期腎細(xì)胞癌的療效評(píng)估。在過去的10年里,晚期腎細(xì)胞癌靶向治療一直處于腫瘤創(chuàng)新研究的前沿。隨著對(duì)腎透明細(xì)胞癌分子及基因機(jī)制的深入了解,晚期腎細(xì)胞癌的臨床管理得到革新,與此同時(shí)多種新分子靶向標(biāo)記藥物和免疫抑制劑獲準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌。
  目前用于治療晚期腎細(xì)胞癌的抗癌藥物包括抗血管生成藥物、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑和免疫抑制劑。每種抗癌藥物都有其獨(dú)特的作用機(jī)制和不良反應(yīng)。不同晚期腎細(xì)胞癌對(duì)同一種抗癌藥物的效果不同,而同一種晚期腎細(xì)胞癌對(duì)不同抗癌藥物的反應(yīng)也不同。因此,對(duì)晚期腎細(xì)胞癌接受治療后的早期結(jié)構(gòu)和功能改變的確定對(duì)于個(gè)體化治療和隨訪來說至關(guān)重要。如果對(duì)治療區(qū)域的療效評(píng)估不及時(shí)或不準(zhǔn)確,那么可能導(dǎo)致對(duì)患者的治療不足或治療過度。
  臨床上對(duì)癌癥患者的療效評(píng)估一般使用基于腫瘤大小的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)是臨床上最常用于晚期腎透明細(xì)胞癌療效評(píng)估的方法。然而,RECIST存在一定的缺陷,如缺乏整合評(píng)估早期治療反應(yīng)的指標(biāo)等。使用AI方法,對(duì)接受抗癌藥物治療的晚期腎細(xì)胞癌提取特定的特征,能在腫瘤大小發(fā)生變化之前較早進(jìn)行評(píng)估,從而在一定程度上可以克服RECIST的缺陷,避免醫(yī)源性損傷。同時(shí),由于腫瘤的異質(zhì)性相對(duì)較高,相當(dāng)一部分腎細(xì)胞癌患者對(duì)靶向藥物不敏感。
  由于服用靶向藥物會(huì)帶來一定的不良反應(yīng),因此在臨床工作中盡早識(shí)別部分患者極為重要。Antunes等收集接受抗癌藥物治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的PET/MRI影像資料,通過影像組學(xué)方法在MRI T2WI、PET和表觀彌散系數(shù)(apparent diffuse coefficient,ADC)圖像中提取腫瘤特征,發(fā)現(xiàn)ADC energy和T2wdifferent average這兩項(xiàng)特征能夠在一定程度上預(yù)測接受抗血管生成藥物治療的轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的早期結(jié)構(gòu)和功能改變。
  3. AI在腎腫瘤影像中存在的問題及發(fā)展方向
  盡管目前AI在腎腫瘤的臨床研究中已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展,但腎腫瘤影像在AI領(lǐng)域還未受到應(yīng)有的重視,其原因如下。首先,相對(duì)于其他發(fā)病率更高及預(yù)后更差的腫瘤(肺癌、肝癌等)而言,腎腫瘤的臨床研究相對(duì)“溫和”,從而導(dǎo)致腎腫瘤的AI影像研究也相對(duì)較少。其次,目前腎腫瘤影像所面臨的臨床問題未受到足夠重視,因此缺乏對(duì)利用AI解決腎腫瘤影像相關(guān)問題的深入探索。
  與此同時(shí),目前腎腫瘤AI的臨床研究自身也面臨許多問題。首先,目前AI影像模型缺乏臨床試驗(yàn)驗(yàn)證,臨床適用性及可推廣性不足;其次,腎腫瘤影像研究的樣本量比較少,存在小樣本、大維度的數(shù)據(jù)特點(diǎn),需要專門開發(fā)適合此特點(diǎn)的AI算法;再者,目前腎腫瘤AI臨床研究大多為單中心研究,缺乏交叉測試和驗(yàn)證,模型的魯棒性和可靠性受到質(zhì)疑。上述問題也是影響AI醫(yī)學(xué)影像研究與臨床應(yīng)用的關(guān)鍵因素,因此在未來研究和應(yīng)用中對(duì)這些問題要予以重視并嘗試解決。
  此外,現(xiàn)有的腎腫瘤影像AI研究焦點(diǎn)相對(duì)局限,還有很多亟待解決的臨床問題沒有涉及,如Bosniak 3級(jí)腎囊腫良惡性的影像鑒別和腎細(xì)胞癌常見亞型(透明細(xì)胞、乳頭及嫌色腎細(xì)胞癌等)的區(qū)分等。上述問題影響患者治療方式的選擇(微創(chuàng)治療或手術(shù)治療)、手術(shù)方式的選擇(保留腎單位手術(shù)或根治性腎切除)、生存質(zhì)量及預(yù)后等。因此,未來腎腫瘤影像AI研究的范圍應(yīng)得到擴(kuò)展,充分考慮腎腫瘤的特殊性(如樣本量較少等),面向更多的臨床需求和臨床關(guān)注的問題(如預(yù)測患者預(yù)后和評(píng)估治療手段等),而相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的醫(yī)師將會(huì)在AI的輔助下解決或部分解決這些問題。
  總之,醫(yī)學(xué)影像AI是AI與醫(yī)學(xué)結(jié)合的優(yōu)秀結(jié)合點(diǎn)。盡管目前AI在醫(yī)學(xué)影像中的研究主要圍繞影像組學(xué)開展,但是以深度學(xué)習(xí)為代表的新一代AI近年來發(fā)展迅速,其強(qiáng)大的圖像識(shí)別和特征提取能力以及推理學(xué)習(xí)能力等,將為醫(yī)學(xué)影像AI的進(jìn)一步發(fā)展提供新的視角和支持。AI與腎腫瘤影像相結(jié)合,能提高腎良性腫瘤與惡性腫瘤的鑒別效能,并有助于優(yōu)化腎腫瘤患者(尤其是晚期腎細(xì)胞癌患者)的治療方案,進(jìn)行更為準(zhǔn)確的療效評(píng)估,為精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療提供導(dǎo)航,促進(jìn)腎腫瘤診治水平的進(jìn)一步提高。

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